《使命召唤6》剧情主要分为美军剧情和141特遣队剧情两部分，故事发生在2016年，距离扎卡耶夫被击毙已有5年。
游戏初始，玩家操控美国陆军第75游骑兵团的约瑟夫·艾伦于阿富汗执行任务。艾伦凭借出色表现，被谢菲尔德招募加入141特战队，并成为潜伏在马卡洛夫身边的卧底。艾伦参与马卡洛夫组织的对俄罗斯莫斯科扎卡耶夫国际机场的恐怖袭击，然而谢菲尔德为达成自身目的将其出卖，艾伦在撤退时被马卡洛夫杀害，马卡洛夫借此嫁祸美国。俄罗斯认定恐怖袭击与美国有关，随即发动对美国的战争。此时，玩家操控角色转为第75游骑兵团的拉米雷斯，在华盛顿附近展开抵抗行动。战斗中，美军发现一枚洲际弹道导弹正向美国东海岸逼近，所幸导弹未袭击华盛顿。但核弹爆炸产生的电磁脉冲（EMP）致使美国东海岸所有电子设备瘫痪，美军司令部误判华盛顿已失守，准备发动空袭。游骑兵部队趁机重新夺回白宫并发出信号，成功终止空袭任务。
玩家操控加里·桑德森（代号“小强”）和麦克塔维什，前往哈萨克斯坦的天山回收遗失的人造卫星ACS模组，可俄罗斯抢先破解模组，利用其瘫痪美国卫星，进而向美国发动战争。141特战队判断马卡洛夫是主谋，开始调查其踪迹。在巴西里约热内卢未获取有价值情报后，因美俄交战无法获得军事支援，转而寻求尼古莱的私人协助。谢菲尔德将希望寄托在被马卡洛夫憎恨的囚犯627号（普莱斯）身上，141特战队攻陷海上油井并解救普莱斯。普莱斯要求利用EMP先解决美俄战争，中断与谢菲尔德的联系，并劫持俄罗斯核潜艇向美国发射核弹。核弹爆炸后，美国东海岸电子设备瘫痪，美军形势逆转。141特战队兵分两路，最终普莱斯和肥皂潜入谢菲尔德秘密基地，将其杀死，剧情结束。
